Invokana® Comprimidos Revestidos 100 mg (Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.)

INVOKANA^®

(canagliflozina)

Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.

comprimidos revestidos

100 mg

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Invokana^®                                                                                                                                           comprimidos revestidos

canagliflozina

APRESENTAÇÕES

Comprimidos revestidos de 100 mg e 300 mg de canagliflozina em embalagens com 10 e 30 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

INVOKANA^® 100 mg

Cada comprimido revestido contém 100 mg de canagliflozina, equivalente a 102 mg de canagliflozina hemi-hidratada.

Excipientes: celulose microcristalina, lactose anidra, croscarmelose sódica, hiprolose, estearato de magnésio, álcool polivinílico parcialmente hidrolisado, dióxido de titânio, macrogol, talco e óxido de ferro amarelo.

INVOKANA^® 300 mg

Cada comprimido revestido contém 300 mg de canagliflozina, equivalente a 306 mg de canagliflozina hemi-hidratada.

Excipientes: celulose microcristalina, lactose, croscarmelose sódica, hiprolose, estearato de magnésio, álcool polivinílico parcialmente hidrolisado, dióxido de titânio, macrogol e talco.

INFORMAÇÕES AO PACIENTE

1. PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO? INVOKANA^® é indicado para:

• Em combinação com dieta e exercício físico, baixar o nível de açúcar no sangue (glicose) em adultos com diabetes tipo 2;

• Reduzir o risco de eventos cardiovasculares importantes, como ataque cardíaco, derrame cerebral ou morte em adultos com diabetes tipo 2 que tenham doença cardíaca ou fatores de risco para doença cardíaca;

• Reduzir do risco de doença renal em fase terminal, duplicação da creatinina sérica, morte cardiovascular e hospitalização por insuficiência cardíaca em pacientes adultos com diabetes mellitus tipo 2 e diabetes nefropática com albuminuria (perda de albumina na urina) ˃ 300 mg/dia..

2. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?

INVOKANA^® atua aumentando a quantidade de açúcar removida do organismo através da urina, levando à redução do açúcar no sangue.

A taxa de glicose no sangue diminui no primeiro dia de tratamento.

A substância ativa do INVOKANA^®, a canagliflozina, atua bloqueando uma proteína nos rins chamada co-transportador de sódio-glicose 2 (SGLT2). O SGLT2 absorve a glicose da urina de volta à corrente sanguínea, à medida que o sangue é filtrado nos rins. Ao bloquear a ação do SGLT2, o INVOKANA^® faz com que mais glicose seja removida pela urina, reduzindo assim os níveis de glicose no sangue.

O SGLT2 também absorve sódio da urina para a corrente sanguínea. Bloquear a ação do SGLT2 leva a uma redução de sódio no sangue, reduzindo a pressão no rim e retardando a progressão da doença renal diabética.

3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

Este medicamento é contraindicado para pessoas com hipersensibilidade (alergia) ao princípio ativo ou aos excipientes da fórmula.

4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

Este medicamento não é indicado para o tratamento de diabetes tipo 1 (quando o organismo não produz insulina) ou de uma condição denominada cetoacidose diabética (uma complicação do diabetes com nível alto de açúcar no sangue, perda de peso rápida, náusea ou vômito). Ele não deve ser usado, também, por pessoas com doença renal grave ou que fazem diálise.

Informe ao médico se você:

– tem diabetes tipo 1 (uma doença em que o seu organismo não produz insulina).

INVOKANA^® não deve ser usado para tratar esta condição;

• tem cetoacidose diabética (uma complicação da diabetes com açúcar elevado no sangue, rápida perda de peso, náusea ou vômito). INVOKANA^® não deve ser usado para tratar esta condição;

• precisar fazer uma cirurgia maior;

• tem mais do que 75 anos de idade;

• tem úlceras no pé diabético, infecções ou feridas nos membros inferiores ou se já sofreu uma amputação dos membros inferiores;

• tem problemas graves nos rins;

• tem problemas graves do fígado;

• faz uso de qualquer medicamento anti-hiperglicemiante conhecido como sulfonilureia (por exemplo, glimepirida, glipizida, gliburida, entre outros) ou insulina. Seu médico poderá reduzir a dose de sulfonilureia ou

insulina quando utilizado em conjunto com INVOKANA^®, para evitar que o seu nível de açúcar no sangue se torne muito baixo (hipoglicemia);

• está tomando algum diurético (usado para remover líquidos do organismo);

• tem intolerância à lactose. Os comprimidos revestidos de INVOKANA^® apresentam lactose em sua formulação. Você não deve utilizar este medicamento se apresentar problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp para lactase, ou se apresentar má absorção de glicose-galactose.

Cetoacidose diabética

Pacientes com história de cetoacidose diabética (acúmulo de substâncias no organismo que deixam o sangue ácido, por descontrole do diabetes, podendo causar sintomas tais como dificuldade em respirar, náuseas, vômitos, dor abdominal, sensação de confusão, hálito com cheiro frutado e fadiga ou sonolência incomum) foram excluídos dos ensaios clínicos. INVOKANA^® deve ser usado com precaução em doentes com história de cetoacidose diabética.

Diabetes mellitus tipo 1

Existe um risco aumentado de cetoacidose diabética em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 que tomam INVOKANA^®. Condições concomitantes (por exemplo, infecção, cessação da terapia com insulina) conhecidaspor aumentar o risco de desenvolvimento de cetoacidose diabética foram identificadas na maioria dos pacientes.

Diabetes mellitus tipo 2

Foi relatada cetoacidose diabética (acúmulo de substâncias no organismo que deixam o sangue ácido, por descontrole do diabetes, podendo causar sintomas tais como dificuldade em respirar, náuseas, vômitos, dor abdominal, sensação de confusão, hálito com cheiro frutado e fadiga ou sonolência incomum, e chegar a quadros graves) em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 com o uso de INVOKANA^®. No programa de desenvolvimento clínico, incluindo os dois estudos cardiovasculares de longo prazo, eventos adversos graves de cetoacidose diabética, cetoacidose, acidose metabólica e acidose, foram relatados nos pacientes tratados com INVOKANA^®, a maioria dos quais foram hospitalizados. Cetoacidose diabética também foi relatada durante a vigilância pós-comercialização e ocorreu mesmo em pacientes com valores de glicose no sangue inferior a 250 mg / dL.

Portanto, em pacientes com diabetes tipo 2 que apresentam acidose metabólica, um diagnóstico de cetoacidose diabética deve ser considerado, mesmo quando os níveis de glicose no sangue estejam inferiores a 250 mg / dL. Pacientes em tratamento com INVOKANA^® devem ser testados para cetonas (substância que pode ser testada para avaliar presença ou não de cetoacidose diabética) quando apresentam sinais e sintomas de acidose metabólica, tais como dificuldade em respirar, náuseas, vômitos, dor abdominal, sensação de confusão, hálito com cheiro frutado e fadiga ou sonolência incomum, a fim de prevenir o diagnóstico tardio e para assegurar o manejo adequado do paciente.

Em pacientes com diabetes tipo 2 com cetoacidose diabética, o tratamento com INVOKANA^® deve ser interrompido imediatamente. A glicosúria (eliminação de açúcar pela urina) pode persistir por um tempo maior do que o esperado e a cetoacidose diabética pode ser mais prolongada em alguns pacientes após a descontinuação de INVOKANA^®. O médico pode considerar interromper temporariamente o tratamento com INVOKANA^® em pacientes com diabetes tipo 2 que são hospitalizados para procedimentos cirúrgicos maiores ou doenças graves e agudas. O tratamento com INVOKANA^® pode ser reiniciado quando a condição do paciente estiver estabilizada.

Amputação dos membros inferiores

Em estudos clínicos de longo prazo de INVOKANA^® em pacientes com diabetes tipo 2 com doença cardiovascular estabelecida (DCV) ou com pelo menos dois fatores de risco para DCV, INVOKANA^® foi associado a maior risco de amputações de membro inferior comparado com placebo (0,63 vs 0,34 eventos por 100 pacientes-ano, respectivamente) e esse aumento de aproximadamente 2 vezes ocorreu principalmente nos dedos do pé e porção média do pé. No estudo clínico de acompanhamento de longo prazo em pacientes com diabetes tipo 2 e doença renal diabética, não se observou diferença no risco de amputações de membro inferior nos pacientes tratados com INVOKANA^® 100 mg em relação ao placebo. Como um mecanismo subjacente não foi estabelecido, os fatores de risco para amputação, além dos fatores de risco gerais, para a amputação são desconhecidos.

Antes de iniciar INVOKANA^®, considerar fatores no histórico do paciente que possam predispor a necessidade de amputações, como história de amputação prévia, doença vascular periférica, neuropatia e úlceras do pé diabético. Como medidas de precaução, deve-se considerar o acompanhamento cauteloso dos pacientes com maior risco de eventos de amputação e aconselhar os pacientes sobre a importância do cuidado preventivo rotineiro dos pés e manter a hidratação adequada. Também pode ser considerada a interrupção do tratamento com INVOKANA^® em pacientes com histórico de doença vascular periférica que desenvolverem eventos que possampreceder uma amputação, como úlcera cutânea em extremidade inferior, infecção, osteomielite ou gangrena.

Volume intravascular reduzido

Devido ao seu mecanismo de ação, INVOKANA^® aumenta excreção pela urina da glicose e induz a diurese osmótica, que pode reduzir o volume intravascular. Pacientes mais susceptíveis a reações adversas relacionadas ao volume intravascular reduzido (por exemplo, tontura postural – tontura que ocorre com a mudança da postura, hipotensão ortostática – queda da pressão sanguínea ao se levantar, ou hipotensão – pressão sanguínea baixa) incluem pacientes fazendo uso de diuréticos de alça, pacientes com insuficiência renal moderada, e pacientes ≥ 75 anos de idade.

Nos estudos clínicos de INVOKANA^®, essas reações foram mais comuns com a dose de 300 mg e ocorreram com maior frequência nos primeiros três meses. Em pacientes susceptíveis a maiores reduções no volume intravascular, conforme descrito anteriormente, diminuições maiores na eTFG (> 30%) (medida relacionada ao funcionamento dos rins) foram observadas algumas vezes, que posteriormente melhoraram, e raramente foi necessária interrupção do tratamento com INVOKANA^®.

Hipoglicemia (baixo açúcar no sangue) na terapia combinada com outros agentes anti-hiperglicemiantes

Quando usado isolado ou como terapia combinada com agentes anti-hiperglicemiantes não associados com hipoglicemia, INVOKANA^® mostrou baixa incidência de hipoglicemia. A insulina e os secretagogos de insulina, como a sulfonilureia, sabidamente causam hipoglicemia. Quando INVOKANA^® foi usado como terapia combinada com insulina ou um secretagogo de insulina (por exemplo: sulfonilureia) houve aumento da incidência de hipoglicemia em relação ao placebo.

Portanto, para diminuir o risco de hipoglicemia, a redução da dose de insulina ou do secretagogo de insulina deve ser considerada.

Fasciíte necrosante do períneo (gangrena de Fournier)

Relatos de fasciíte necrosante do períneo (gangrena de Fournier), uma infecção necrosante muito rara, mas grave e de potencial risco à vida, que requer intervenção cirúrgica urgente, foram identificados na vigilância pós-comercialização em pacientes com diabetes mellitus recebendo inibidores de SGLT2, incluindo INVOKANA^®. Casos foram relatados em mulheres e homens. Resultados sérios incluíram hospitalização, múltiplas cirurgias e morte.

Pacientes tratados com INVOKANA^® que apresentam dor ou sensibilidade, eritema ou edema na região genital ou perineal, juntamente com febre ou mal-estar, devem ser avaliados para fasciíte necrosante. Em caso de suspeita, iniciar tratamento imediatamente com antibióticos de amplo espectro e, se necessário, debridamento cirúrgico. Descontinuar INVOKANA^®, monitorar de perto os níveis de glicose no sangue e oferecer terapia alternativa apropriada para o controle glicêmico.

Infecções genitais micóticas

Consistente com o mecanismo de inibição de SGLT2 com excreção aumentada de glicose na urina, foram relatados em estudos clínicos candidíase vulvovaginal (infecção por fungo na vulva e vagina) em mulheres e balanite ou balanopostite (inflamação da glande ou cabeça do pênis) em homens. Homens e mulheres com histórico de infecções micóticas genitais (infecções genitais causadas por fungo) eram mais susceptíveis a desenvolver uma infecção. Balanite ou balanopostite (inflamação da glande ou cabeça do pênis) ocorreram principalmente em homens não circuncidados; foi relatada também ocorrências de fimose (dificuldade ou impossibilidade de expor a glande ou cabeça do pênis porque o prepúcio, prega de pele que envolve a glande, estreita a passagem). A maioria das infecções micóticas genitais foram tratadas com terapias antifúngicas tópicas durante o tratamento com INVOKANA^®.

Intolerância à lactose

Os comprimidos revestidos de INVOKANA^® apresentam lactose em sua formulação. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase, ou que apresentam má absorção de glicose-galactose não devem utilizar este medicamento.

Exercício físico

Exercício físico de intensidade moderada e de longa duração é conhecido por aumentar o risco de hipoglicemia e de desidratação em pacientes com diabetes fazendo uso de medicações anti-hiperglicemiantes, especialmente em pacientes mais velhos. Em pacientes com eventos de hipoglicemia, o exercício físico foi eventualmente identificado como um fator de risco associado, mas foi relatado com menor frequência em pacientes utilizando INVOKANA^® (canagliflozina) quando comparado ao grupo controle.

Aumento de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C)

Ocorrem aumentos de LDL-C relacionados à dose com o uso de INVOKANA^®.

Deve-se realizar o monitoramento de LDL-C e utilizar um tratamento padrão após o início do uso de INVOKANA^®.

Gravidez

Não há estudos adequados e controlados em mulheres grávidas. Os estudos em animais não mostraram efeitos prejudiciais diretos ou indiretos de toxicidade para a reprodução.

Se você estiver grávida, converse com seu médico sobre o uso de outros medicamentos para controlar o açúcar no sangue, especialmente durante o segundo e terceiro trimestre. INVOKANA^® deve ser usado durante a gravidez somente se o benefício potencial justificar o risco potencial ao feto.

Amamentação

Os estudos em animais mostraram que a canagliflozina, princípio ativo de INVOKANA^®, é excretada no leite.

Não se sabe se canagliflozina é excretada no leite humano.

Portanto, seu uso não é recomendado por mulheres que estão amamentando.

Se você estiver amamentando, converse com seu médico sobre a possibilidade de parar o tratamento com INVOKANA^® ou interromper a amamentação.

Fertilidade

O efeito da canagliflozina sobre a fertilidade não foi estudado em seres humanos. Não foram observados efeitos na fertilidade em estudos em animais.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

A canagliflozina não tem influência conhecida sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. No entanto, pode haver risco de hipoglicemia (nível baixo de açúcar no sangue) quando INVOKANA^® é usado como terapia combinada com insulina ou um secretagogo de insulina (medicamentos denominados sulfonilureias), e risco elevado de reações adversas relacionadas ao volume intravascular reduzido, como vertigem postural (tontura rápida e momentânea).

Interações com outros medicamentos

Informe seu médico se você estiver tomando ou se seu médico prescreveu outro(s) medicamento(s).

Em particular, informe seu médico se estiver tomando qualquer um dos seguintes medicamentos:

• outros medicamentos que possam diminuir o açúcar no seu sangue;

• digoxina ou digitoxina (medicamentos usados para certos problemas do coração). Pode ser necessário monitorar os níveis de digoxina ou digitoxina no seu sangue durante o tratamento com INVOKANA^®;

• rifampicina (um antibiótico usado para tratar tuberculose);

• carbamazepina, fenitoína ou fenobarbital (usados para controlar convulsões);

• efavirenz ou ritonavir (usados para o tratamento da infecção pelo HIV);

• lítio (usado para o tratamento de transtorno bipolar). Os níveis de lítio no seu sangue podem precisar ser monitorados se você estiver tomando INVOKANA^®.

• erva de São João (um medicamento fitoterápico para tratar depressão).

O uso de INVOKANA^® em combinação com outros medicamentos para diabetes chamados sulfonilureias ou insulina pode aumentar o risco de apresentar baixo açúcar no sangue (hipoglicemia). Sinais incluem visão turva, formigamento dos lábios, tremor, sudorese, aparência pálida, mudança no humor, ou sentir-se ansioso ou confuso. Avise seu médico o mais rápido possível se você apresentar qualquer um dos sinais de baixo açúcar no sangue.

Se você não estiver seguro se alguma das situações anteriores se aplica a você, converse com seu médico antes de usar INVOKANA^®.

Avaliações laboratoriais de urina

Devido ao seu mecanismo de ação, pacientes fazendo uso de INVOKANA^® irão apresentar teste positivo para glicose na urina.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

5. ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO? Você deve conservar INVOKANA^® em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

INVOKANA^® 100 mg é um comprimido amarelo em formato de cápsula.

INVOKANA^® 300 mg é um comprimido branco em formato de cápsula.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

• COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? Adultos com 18 anos de idade ou mais

A dose recomendada de INVOKANA^® é de um comprimido de 100 mg ou um comprimido de 300 mg uma vez ao dia. A dose de 300 mg pode ser considerada para pacientes com uma eTFG ≥ 60 mL/min/1,73m² (CrCl ≥ 60 mL/min), que necessitam de maior controle glicêmico e que apresentam baixo risco de reações adversas associadas ao volume intravascular reduzido com o tratamento com INVOKANA^®.

A dose inicial de 100 mg uma vez ao dia deve ser administrada em pacientes fazendo uso de diuréticos de alça e em pacientes ≥ 75 anos de idade. Em pacientes com evidência de volume intravascular reduzido, recomenda-se a correção desta condição antes do início do tratamento com INVOKANA^®. Para estes pacientes que estão tolerando 100 mg de INVOKANA^® e que necessitam de maior controle glicêmico, a dose pode ser aumentada para 300 mg de INVOKANA^®.

Tabela 1: Recomendação de dose para Controle Glicêmico e/ou Redução de Evento Adverso Cardiovascular Maior (MACE) em pacientes com DCV

eTFG (mL/min/1,73 m2) ou CrCl (mL/min)	Recomendação de dose (diária)
≥ 60	Iniciar com 100 ou 300 mg uma vez por dia.
	Em pacientes que toleraram 100 mg e que requerem
	controle   glicêmico   adicional,   a   dose   pode   ser
	aumentada para 300 mg uma vez ao dia.
45 a < 60	Utilizar 100 mg uma vez ao dia apenas.
< 45	INVOKANA® não deve ser iniciado.
	O uso não é recomendado em eTFG persistentemente <
	45 mL/min/1,73 m2.

Tabela 2: Recomendação de dose para Doença Renal Diabética com Albuminúria*:

eTFG (mL/min/1,73 m2) ou CrCl (mL/min)	Recomendação de dose (diária)
30 a < 90	Utilizar 100 mg uma vez ao dia apenas.
< 30	A dose de 100 mg pode ser continuada mas não deve
	ser iniciada.±

• > 300 a ≤ 5000 mg/g de creatinina

• No estudo CREDENCE, o tratamento com INVOKANA^® 100 mg foi mantido em pacientes até início de diálise ou transplante renal.

Modo de usar

INVOKANA^® deve ser administrado por via oral uma vez ao dia, de preferência antes da primeira refeição do dia. Os comprimidos devem ser ingeridos por inteiro.

Populações especiais

Uso em crianças (< 18 anos de idade)

A segurança e a eficácia de INVOKANA^® não foram estabelecidas em crianças.

Uso em idosos

Em pacientes com idade de 75 anos ou mais, a dose inicial de INVOKANA^® é de 100 mg uma vez ao dia. Deve-se levar em consideração a função renal e o risco de depleção de volume.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

7. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

Se você esquecer de tomar uma dose de INVOKANA^®, você deve tomá-la assim que lembrar. No entanto, se você lembrar próximo à dose seguinte, não tome a dose esquecida.

Não tome duas doses do medicamento no mesmo dia para compensar a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?

Como todos os medicamentos, INVOKANA^® pode causar reações adversas, embora não em todas as pessoas.

Se você tiver qualquer reação adversa, converse com o médico. Essa reação pode incluir efeito não descrito nesta bula.

Ao longo deste item, são apresentadas as reações adversas. Reações adversas são eventos adversos considerados razoavelmente associados ao uso da canagliflozina, com base na avaliação abrangente da informação disponível sobre eventos adversos. Uma relação causal com canagliflozina não pode ser estabelecida de forma confiável em casos individuais. Além disso, como os estudos clínicos são conduzidos sob condições amplamente variáveis, as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos de um produto não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos estudos clínicos de outros medicamentos e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

A Tabela 3 apresenta uma lista das reações adversas relatadas em ≥ 2% dos pacientes tratados com INVOKANA^® nos quatro estudos clínicos controlados com placebo, de 26 semanas, agrupados (N=2313).

Tabela 3. Reações adversas de quatro estudos clínicos de 26 semanas, controlados por placebo, agrupados relatadas em ≥ 2% dos pacientes tratados com INVOKANA^®

	INVOKANA®	INVOKANA®	Placebo
Classe de Sistema Orgânico	100 mg	300 mg	N=646
Reação Adversa	N=833	N=834	%
	%	%
Distúrbios Gastrintestinais
Constipação (intestino preso)	15 (1,8)	19 (2,3)	6 (0,9)
Náusea (vontade de vomitar)	18 (2,2)	19 (2,3)	10 (1,5)
Sede	23 (2,8)	19 (2,3)	1 (0,2)
Distúrbios Renais e Urinários
Poliúria ou polaciúria (alterações da micção que	44 (5,3)	38 (4,6)	5 (0,8)
incluem aumento da frequência urinária, maior
quantidade  de  urina,  urgência  para  urinar,
necessidade  de  urinar  várias  vezes  à  noite
[noctúria])
Infecção do trato urinário (inclui cistite [infecção	49 (5,9)	36 (4,3)	26 (4,0)
na   bexiga],   infecção   nos  rins   e   urosepse
[infecção no sangue a partir de infecção urinária)
Distúrbios do Sistema Reprodutivo e de Mamas
Balanite   (inflamação   na   cabeça   do   pênis	17 (4,2)	15 (3,7)	2 (0,6)
[glande]) ou balanopostite (inflamação na glande
e na pele que envolve a glande [prepúcio])
Candidíase   vulvovaginal   (infecção   vaginal	44 (10,4)	49 (11,4)	10 (3,2)
causada   por   fungo   Candida,   que   provoca
corrimento  vaginal  branco,  odor  e  prurido
vaginal)

Outras reações adversas que ocorreram em <2% nos estudos clínicos de INVOKANA^® controlados com placebo foram reações adversas relacionadas ao volume intravascular reduzido (vertigem postural, hipotensão ortostática, hipotensão, desidratação e síncope), erupção cutânea e urticária.

Descrição das reações adversas selecionadas

Cetoacidose diabética

Cetoacidose diabética (complicação do diabetes, na qual o paciente apresenta nível de açúcar muito elevado no sangue, náusea, vômito, confusão mental, hálito com cheiro de cetona, fraqueza, sonolência, confusão mental) foi identificada como uma reação adversa rara durante a vigilância pós-comercialização.

Amputação de membros inferiores

Em pacientes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular estabelecida ou pelo menos dois fatores de risco para doença cardiovascular, INVOKANA^® associou-se a risco aproximadamente 2 vezes maior de amputação de membros inferiores. O risco de amputação foi maior em pacientes com histórico de amputação prévia, doença vascular periférica e neuropatia e não foi dependente da dose. Em outros estudos em população diabética geral não houve diferença no risco de amputação de membro inferior em relação ao grupo controle. Locais mais frequentes de amputação foram dedo do pé e antepé em ambos os grupos de tratamento. Infecções dos membros inferiores, úlceras no pé diabético, doença arterial periférica e gangrena foram os eventos clínicos mais comuns associados à necessidade de amputação.

Volume intravascular reduzido

Na análise agrupada dos quatro estudos de 26 semanas, controlados por placebo, a incidência de todas as reações adversas relacionadas ao volume intravascular reduzido (por exemplo, tontura postural [tontura que ocorre ao se levantar], hipotensão ortostática [queda da pressão sanguínea ao se levantar], ou hipotensão [pressão sanguínea baixa], desidratação e síncope [desmaio]) foi 1,2% para INVOKANA^® 100 mg, 1,3% para INVOKANA^® 300 mg e 1,1% para o placebo. A incidência com o tratamento com INVOKANA^® nos dois estudos controlados por ativo foi semelhante aos comparadores.

Hipoglicemia (baixo açúcar no sangue) na terapia combinada com insulina ou medicamentos que promovam o aumento da secreção de insulina

A frequência de hipoglicemia foi baixa entre os grupos de tratamento quando usado em monoterapia ou como um complemento aos agentes anti-hiperglicêmicos não associados à hipoglicemia. Quando INVOKANA^® foi usado

como terapia combinada com insulina ou sulfonilureia, hipoglicemias foram relatadas mais frequentemente, o que

é consistente com o aumento esperado da hipoglicemia quando um agente não associado com hipoglicemia é

adicionado à insulina ou a um medicamento que promova o aumento da secreção de insulina (como sulfonilureia).

Fasciíte necrosante do períneo (gangrena de Fournier)

A gangrena de Fournier foi identificada como uma reação adversa da classe dos SGLT2i com base em relatos espontâneos de eventos adversos. Esses eventos não haviam sido identificados anteriormente como reações adversas porque houve muito poucos pacientes no programa de desenvolvimento clínico de Fase 3 e Fase 4 da canagliflozina com gangrena de Fournier como evento adverso. Todos os 4 eventos adversos de gangrena de Fournier no programa de desenvolvimento clínico de fase 3 e fase 4 da canagliflozina foram graves.

Infecções micóticas genitais

Candidíase vulvovaginal (incluindo vulvovaginite e infecções micóticas vulvovaginais – infecção vaginal causada por fungo Candida, que provoca corrimento vaginal branco, odor e prurido vaginal) foi relatada em 10,4% e 11,4% das mulheres tratadas com 100 mg de INVOKANA^® e com 300 mg de INVOKANA^®, respectivamente, comparado com 3,2% das mulheres no grupo placebo.

A maioria dos relatos de candidíase vulvovaginal ocorreu durante os primeiros quatro meses de tratamento com canagliflozina. Entre os homens foram relatados casos de balanite (inflamação na cabeça do pênis [glande]) ou balanopostite (inflamação na glande e na pele que envolve a glande [prepúcio]) por Cândida.

Infecções do trato urinário

Infecções do trato urinário foram mais frequentemente relatadas para INVOKANA^® 100 mg e 300 mg. A maioria das infecções foram de intensidade leve a moderada sem aumento na ocorrência de reações adversas graves. Os indivíduos respondiam ao tratamento padrão enquanto continuavam o tratamento com canagliflozina. A incidência de infecções recorrentes não foi aumentada com canagliflozina.

Fratura óssea

Em estudo, pacientes que receberam INVOKANA^® 100mg ou 300mg, com doença cardiovascular conhecida ou de alto risco, apresentaram incidência de fratura óssea maior do que os pacientes que receberam placebo, o que ocorreu inicialmente dentro das primeiras 26 semanas de tratamento. Em outros estudos, que envolveram a população em geral, não foi observada diferença no risco de fratura óssea nos grupos de pacientes que receberam INVOKANA^® em comparação aos que não receberam. Após 104 semanas de tratamento, a canagliflozina nãoafetou de maneira adversa a densidade mineral óssea (medida da massa).

Exames de laboratório

Valores laboratoriais, descritos a seguir, são derivados da análise agrupada de estudos clínicos de 26 semanas, controlados por placebo, exceto se indicado de outra forma.

Aumentos do potássio sérico

Episódios de potássio sérico elevado (> 5,4 mEq/L e 15% acima da linha de base) foram observados em 4,4% dos pacientes tratados com INVOKANA^® 100 mg, 7,0% dos pacientes tratados com INVOKANA^® 300 mg e 4,8% dos pacientes tratados com placebo. Em geral, as elevações foram médias (< 6,5 mEq/L), transitórias, e não necessitaram de tratamento específico.

Aumentos da creatinina sérica e do nitrogênio ureico no sangue (BUN)

As alterações percentuais médias da creatinina, a partir da linha de base, com reduções proporcionais na eTFG, foram de 2,8% e 4,0% para 100 mg e 300 mg de INVOKANA^®, respectivamente, comparado a 1,5% para o placebo. As alterações percentuais médias do nitrogênio ureico no sangue, a partir da linha de base, foram de 17,1% e 18,0% para 100 mg e 300 mg de INVOKANA^®, respectivamente, comparado a 2,7% para o placebo.

Alterações de lipídios

As alterações percentuais médias a partir da linha de base relativa ao placebo para o colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) foram 4,4 mg/dL (4,5%) e 8,2 mg/dL (8,0%) com INVOKANA^® 100 mg e INVOKANA^® 300 mg, respectivamente. Foram observados aumentos menores no colesterol total de 2,5% e4,3% relativos ao placebo para INVOKANA^® 100 mg e INVOKANA^® 300 mg, respectivamente. Aumentos no colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-C) foram de 5,4% e 6,3% relativos ao placebo para INVOKANA^® 100 mg e INVOKANA^® 300 mg, respectivamente. Aumentos no colesterol não HDL em relaçãoao placebo foram de 1,5% e 3,6% com INVOKANA^® 100 mg e INVOKANA^® 300 mg, respectivamente.

Aumentos da hemoglobina

As alterações médias (alterações percentuais) a partir da linha de base nas concentrações de hemoglobina (proteína presente nos glóbulos vermelhos do sangue) foram 4,7 g/L (3,5%) com INVOKANA^® 100 mg, 5,1 g/L (3,8%) com INVOKANA^® 300 mg, e – 1.8 g/L (-1,1%) com placebo.

Aumentos pequenos proporcionados na variação percentual média da linha de base foram observados nos eritrócitos e hematócrito. No final do tratamento, 4,0%, 2,7% e 0,8% dos pacientes tratados com INVOKANA^® 100 mg, INVOKANA^® 300 mg, e placebo, respectivamente, apresentaram níveis de hemoglobina acima do limite superior do normal.

Aumentos no fosfato sérico

Foram observados aumentos relacionados à dose nos níveis de fosfato sérico com INVOKANA^®.

Diminuições do urato sérico

Diminuição moderada na variação percentual média do urato sérico da linha de base foram observadas nos grupos INVOKANA^® 100 mg e 300 mg (-10,1% e -10,6%, respectivamente) comparado com placebo, onde foi observado um ligeiro aumento da linha de base (1,9%).

Reações adversas em populações específicas

Pacientes idosos

O perfil de segurança em pacientes idosos foi geralmente consistente com aquele para pacientes mais jovens. Pacientes ≥ 75 anos de idade apresentaram maior incidência de reações adversas relacionadas ao volume intravascular reduzido.

Pacientes com diminuição da função dos rins

Em pacientes com comprometimento moderado da função dos rins, as incidências de reações adversas relacionadas ao volume intravascular reduzido foram de 4,61, e 4,37 com INVOKANA^® 100 mg e 300 mg, respectivamente, e de 3,00 com placebo. A creatinina no sangue aumentou em 5,92 e 6,98 µmol/L em pacientes com INVOKANA^® 100 mg e 300 mg, respectivamente, e 7,03 µmol/L com placebo. Ureia aumentou em 0,92 e 0,77 mmol/L em pacientes com INVOKANA^® 100 mg e 300 mg, respectivamente, e 0,57 mmol/L com placebo.

Aumento de potássio no sangue ocorreu em 4,11, 4,33, 3,80 eventos por 100 pacientes-ano de exposição para pacientes com INVOKANA^® 100 mg, INVOKANA^® 300 mg e placebo, respectivamente. Elevações mais severas foram raramente observadas em pacientes com insuficiência renal moderada que já apresentavam potássio elevado e/ou faziam uso de múltiplos medicamentos que reduzem a excreção de potássio (ex: diuréticos poupadores de potássio e inibidores da enzima conversora de angiotensina).

Aumento de fosfato no sangue ocorreu em 0,00, 0,02, 0,00 mmol/L em pacientes com INVOKANA^® 100 mg, INVOKANA^® 300 mg e placebo, respectivamente.

Tanto para o potássio como para o fosfato, em geral, as elevações foram transitórias e não necessitaram de tratamento específico.

Dados de Pós-comercialização

Em adição às reações adversas identificadas em estudos clínicos, as seguintes reações adversas foram identificadas durante a experiência pós-comercialização. Estas reações foram notificadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição à droga. As frequências são fornecidas de acordo com a seguinte convenção:

Muito comum ≥ 1/10 (≥ 10%), comum ≥1/100 e < 1/10 (≥ 1% e < 10%), incomum ≥ 1/1000 e < 1/100 (≥ 0,1% e

• 1%), raro ≥ 1/10000 e < 1/1000 (≥ 0,01% e < 0,1%) muito raro < 1/10000, incluindo relatórios isolados (< 0,01%) e desconhecido que não podem ser estimados.

Tabela 4:             Reações    Adversas    identificadas    durante    o    período   de    pós-comercialização   com

INVOKANA^®

Classe de Sistema Orgânico

Frequência e Categoria estimada a partir de Relatos

Frequência e Categoria estimada a partir de Estudos

Reação Adversa					espontâneos*	clínicos†
Alterações metabólicas e nutricionais
Cetoacidose	diabética   (complicação			do
diabetes  com  acúmulo  de  substâncias  no
sangue  que  provocam  náuseas,  vômitos,					Muito raro	Raro†
confusão  mental,  hálito  com  cheiro  de
cetona, fadiga, sonolência)
Alterações do sistema imune
Reações   anafiláticas		(reações	alérgicas		Muito raro	Raro§
agudas)
Alterações da pele e do tecido subcutâneo
Angioedema (inchaço na pele)					Muito raro	Raro§
Alterações renais e urinárias
Pielonefrite (infecção nos rins)					Muito raro	Incomum‡
Insuficiência	renal	(diminuição		do
funcionamento  dos		rins)  (principalmente			Muito raro	Incomum†
relacionada  à  diminuição  de  volume  no
interior dos vasos)
Urosepse   (infecção  no  sangue  que  se
propaga a partir do trato urinário em todo o					Muito raro	Raro§
corpo)
Infecções e Infestações
Fasciíte necrosante do períneo (gangrena de
Fournier)  –  infecção  bacteriana  séria  e  de
potencial risco à vida que ocorre na pele ao
redor  do  ânus  e  genitais.  Os  sinais  e
sintomas   dessa   infecção   são   dor   ou
sensibilidade,  vermelhidão  ou  inchaço  na					Muito Raro	Raro§
região  genital  ou  perineal,  além  de  febre,
sensaçãodefraqueza,    cansaçoou
desconforto.  Procure		atendimento	médico
imediatamente se desenvolver esses sinais e
sintomas.

*Relatos espontâneos de pós-comercialização com base na exposição estimada de pessoas em anos de tratamento

• Todos os estudos clínicos de Fase 3 e 4, incluindo outros estudos e o programa CANVAS.

• Outros estudos clínicos além de CANVAS.

§ Estudos clínicos Fase 3 e Fase 4, incluindo o programa CANVAS.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

• O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO?

Se alguém tomar uma dose maior que a recomendada de INVOKANA^® procure o médico imediatamente. As medidas de suporte usuais, como remoção do material não absorvido do trato gastrintestinal, acompanhamento clínico e tratamento de suporte de acordo com o estado do paciente, devem ser empregadas. A remoção da canagliflozina foi insignificante durante sessão de 4 horas de hemodiálise. Não é esperado que a canagliflozina seja dialisável por diálise peritoneal.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

MS – 1.1236.3408

Farm. Resp.: Erika Diago Rufino – CRF/SP nº 57.310

Registrado por:

JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA LTDA.

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Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda. – Rodovia Presidente Dutra, km 154 – São José dos Campos – SP – CNPJ 51.780.468/0002-68

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Licenciado da Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 13/02/2023.