ZEDORA®
Libbs Farmacêutica Ltda.
Pó liofilizado para solução injetável
440 mg
ZEDORA®
trastuzumabe
Agente antineoplásico
APRESENTAÇÕES
Pó liofilizado para solução injetável.
ZEDORA® 150 mg: Cada embalagem contém um frasco-ampola de dose única com 150 mg de pó liofilizado de trastuzumabe para solução injetável para infusão via intravenosa
ZEDORA® 440 mg: Cada embalagem contém um frasco-ampola multidose com 440 mg de pó liofilizado de trastuzumabe para solução injetável, acompanhado de um frasco com 20 mL de solução para reconstituição (água bacteriostática para injeção).
INFUSÃO VIA INTRAVENOSA
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Princípio ativo:
ZEDORA® 150 mg: Cada frasco-ampola de dose única contém 150 mg de pó liofilizado de trastuzumabe para solução injetável para infusão via intravenosa. O concentrado de ZEDORA® 150 mg reconstituído contém 21 mg/mL de trastuzumabe.
ZEDORA® 440 mg: Cada frasco-ampola multidose contém 440 mg de pó liofilizado de trastuzumabe para solução injetável para infusão via intravenosa. O concentrado de ZEDORA® 440 mg reconstituído contém 21 mg/mL* de trastuzumabe.
- O volume da solução reconstituída (diluente adicionado ao pó liofilizado) é de, aproximadamente, 20,6 mL, portanto, a concentração final do produto é de, aproximadamente, 21 mg/ mL (440 mg/ 20,6 mL).
Excipientes:
Frasco-ampola de ZEDORA® 150 mg: L-histidina, L-cloridrato de histidina monohidratado, macrogol, sorbitol, ácido clorídrico e hidróxido de sódio.
Frasco-ampola de ZEDORA® 440 mg: L-histidina, L-cloridrato de histidina monohidratado, macrogol, sorbitol, ácido
clorídrico e hidróxido de sódio. Frasco de solução para reconstituição de ZEDORA® 440 mg: água bacteriostática para injeção (solução estéril aquosa com 1,1% de álcool benzílico).
INFORMAÇÕES AO PACIENTE
ZEDORA® é um medicamento biossimilar ao Herceptin ®. Os estudos com ZEDORA® foram realizados para demonstrar que ZEDORA® é comparável a Herceptin® em relação a características físico-química, estrutural e biológica, além de eficácia e segurança (eventos adversos). Os estudos realizados foram comparativos e mostraram que ZEDORA® e Herceptin® são similares.1-5
As informações disponíveis nesta bula aplicam-se exclusivamente a ZEDORA®. Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações a seguir. Caso não esteja seguro a respeito de determinado item, por favor, informe ao seu médico.
- PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO? Câncer de mama metastático
ZEDORA® é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático que apresentam tumores HER2- positivo:
- Em monoterapia (sem outros agentes antitumorais) para o tratamento de pacientes que já tenham recebido um ou mais tratamentos quimioterápicos para suas doenças metastáticas;
- Em combinação com paclitaxel ou docetaxel para o tratamento de pacientes que ainda não tenham recebido quimioterapia para suas doenças metastáticas.
Câncer de mama inicial
ZEDORA® é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo:
- Após cirurgia, quimioterapia (neoadjuvante ou adjuvante) e radioterapia (quando aplicável);
- Após quimioterapia adjuvante com doxorrubicina e ciclofosfamida, em combinação com paclitaxel ou docetaxel;
- Em combinação com quimioterapia adjuvante de docetaxel e carboplatina;
- Em combinação com quimioterapia neoadjuvante seguida por terapia adjuvante com ZEDORA® para câncer
de mama localmente avançado (inclusive inflamatório) ou tumores > 2 cm de diâmetro.
Câncer gástrico avançado
ZEDORA® em associação com capecitabina ou 5-fluorouracil (5-FU) intravenoso e um agente de platina é indicado para o tratamento de pacientes com adenocarcinoma inoperável, localmente avançado, recorrente ou metastático do estômago ou da junção gastroesofágica, HER2-positivo, que não receberam tratamento prévio contra o câncer para sua doença metastática.
2. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
ZEDORA® é um anticorpo desenvolvido por engenharia genética, com mecanismo de ação complexo, dirigido seletivamente contra uma proteína que está presente em pessoas com determinados tumores de mama e gástrico. O seu médico saberá identificar apropriadamente se você é ou não candidato ao tratamento com ZEDORA® e fornecerá as explicações de que você necessitar sobre a atividade deste medicamento.
O tempo médio para verificar se a ação de ZEDORA® está sendo eficaz depende do tratamento que foi prescrito pelo seu médico, das características do seu organismo e da doença.
3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
ZEDORA® é contraindicado a pacientes com alergia conhecida ao trastuzumabe ou a qualquer outro excipiente da fórmula.
4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
ZEDORA® é um medicamento biológico desenvolvido pela via de comparabilidade (biossimilar), o que significa que o programa de desenvolvimento do produto foi projetado para demonstrar que ZEDORA® é um medicamento biossimilar ao Herceptin® (comparador).1-5
Considerando os dados de segurança (eventos adversos) disponíveis do produto comparador Herceptin® e os resultados dos estudos comparativos entre ZEDORA® e Herceptin®, não há diferença significativa nas toxicidades esperadas nos pacientes que receberam ZEDORA® ou Herceptin®. Os resultados dos dados de caracterização físico-química, estrutural e biológica, dos estudos pré-clínicos (animais) e clínicos (humanos) comparativos indicam similaridade entre ZEDORA® e Herceptin®.1-5
A terapia com ZEDORA® deve ser iniciada somente sob a supervisão de um médico experiente no tratamento de pacientes com câncer.
Existem várias condições que exigem cuidados especiais na administração deste medicamento, embora não sejam contraindicações absolutas. Entre elas, as mais comuns são insuficiência cardíaca, angina do peito, pressão alta não controlada e dispneia (falta de ar) em repouso. Seu médico saberá identificar essas situações e adotar as medidas adequadas.
Pacientes idosos
Não foram realizados estudos específicos em pessoas com idade acima de 65 anos. Nos estudos clínicos, pacientes idosos receberam as mesmas doses de ZEDORA® indicadas para adultos jovens.1 Estudo do produto de referência Herceptin® não mostrou efeito da idade na disposição do trastuzumabe.1
Crianças
A segurança e a eficácia de ZEDORA® em pacientes menores de 18 anos não foram estabelecidas.
Pacientes com insuficiência renal (distúrbios nos rins)
Em uma análise de farmacocinética populacional, foi demonstrada que a insuficiência renal não afeta a biodisponibilidade de trastuzumabe.
Pacientes com insuficiência hepática (distúrbios no fígado)
Não foram realizados estudos específicos em populações de pacientes com insuficiência hepática.
Gravidez e amamentação
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita da gravidez.
ZEDORA® deve ser evitado durante a gravidez, a menos que os potenciais benefícios para a mãe superem os riscos potenciais para o feto. No período de pós-comercialização do Herceptin® (comparador) foram relatados casos de problemas de crescimento e/ou insuficiência renal em fetos associados ao oligoâmnio (baixa produção de líquido amniótico) em mulheres grávidas que receberam trastuzumabe comparador, alguns associados à hipoplasia pulmonar (pulmão pouco desenvolvido) fatal ao feto. As mulheres em idade fértil devem ser instruídas a usar métodos contraceptivos efetivos durante o tratamento com ZEDORA® e por 7 meses após o término do tratamento. As mulheres que engravidarem devem ser informadas sobre a possibilidade de dano ao feto. Se uma mulher grávida for tratada com ZEDORA®, ou se a paciente engravidar enquanto estiver sendo tratada com ZEDORA® ou dentro do período de 7 meses após a última dose de ZEDORA®é aconselhável monitoramento cuidadoso por uma equipe multidisciplinar. Se ocorrer gravidez durante o uso ou nos 7 meses seguintes da última dose de ZEDORA®, por favor reporte imediatamente para o Serviço de Atendimento ao Cliente através do telefone 0800 0135044. Informações adicionais serão requeridas durante a gravidez exposta ao ZEDORA® e no primeiro ano de vida do recém-nascido.
Não se sabe se ZEDORA® pode afetar a capacidade de reprodução.
Não se sabe se o ZEDORA® é excretado no leite humano. Informe ao médico se estiver amamentando. Você não deve amamentar enquanto estiver em tratamento com ZEDORA®.
Capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.
ZEDORA® possui uma pequena influência na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Tontura e sonolência podem ocorrer durante o tratamento com ZEDORA® (vide item “8. Quais os males que este medicamento pode me causar?”).
Pacientes que apresentam sintomas relacionados à infusão, vide item “8. Quais os males que este medicamento pode me causar?”, devem ser orientados a não dirigir veículos ou operar máquinas até que os sintomas sejam resolvidos por completo.
Até o momento não há informações de que ZEDORA® possa causar doping. Em caso de dúvida, consulte o seu médico. Principais interações medicamentosas
Não foram observadas interações clinicamente significativas entre ZEDORA® e a medicação utilizada concomitantemente nos estudos clínicos. Não foi realizado nenhum estudo formal de interação de trastuzumabe com outros agentes antitumorais. Se ocorrer alguma reação inesperada, o seu médico saberá como lidar com esses problemas.
A substituição de ZEDORA® por qualquer outro medicamento biológico exige o consentimento do médico prescritor.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.
5. ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
Antes de aberto, ZEDORA® deve ser mantido sob refrigeração (entre 2ºC e 8ºC). O profissional de saúde saberá como armazenar o medicamento depois de aberto.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
ZEDORA® em seu frasco-ampola original é um pó liofilizado que apresenta coloração branca a amarela pálida. A solução de reconstituição (diluente) é incolor. A solução final é incolor a levemente amarelada.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
O profissional de saúde saberá como preparar o medicamento.
Este medicamento é de uso hospitalar e, depois de preparado, deve ser diluído em soro fisiológico para infusão via intravenosa antes de ser administrado.
Este medicamento só poderá ser aplicado por profissionais treinados e habilitados. Seu médico conhece os detalhes da administração e poderá fornecer todas as informações necessárias.
Posologia
Câncer de mama
Uso semanal
As seguintes doses, inicial (de ataque) e de manutenção, são recomendadas em monoterapia ou em combinação com paclitaxel ou docetaxel.
A dose inicial recomendada de ZEDORA® é de 4 mg/kg de peso corpóreo; para as doses seguintes, recomenda-se 2 mg/kg de peso corpóreo, uma vez por semana, em infusão intravenosa.
Uso a cada três semanas
A dose inicial de ataque é de 8 mg/kg de peso corpóreo, seguida por 6 mg/kg de peso corpóreo 3 semanas depois e, então, 6 mg/kg, repetida a intervalos de 3 semanas, em infusões com duração de, aproximadamente, 90 minutos. Se a dose anterior foi bem tolerada, o tempo de infusão poderá ser reduzido para 30 minutos.
Câncer gástrico
Uso a cada três semanas
A dose inicial de ataque é de 8 mg/kg de peso corpóreo, seguida por 6 mg/kg de peso corpóreo 3 semanas depois e, então, 6 mg/kg, repetida a intervalos de 3 semanas, em infusões com duração de, aproximadamente, 90 minutos. Se a dose anterior foi bem tolerada, o tempo de infusão poderá ser reduzido para 30 minutos.
Durante a infusão de ZEDORA® haverá necessidade de observação contínua para verificar o aparecimento de febre e calafrios ou outros sintomas associados à infusão. A interrupção da infusão pode ajudar a controlar tais sintomas. A infusão pode ser retomada quando os sintomas diminuírem.
Duração do tratamento
Os pacientes com câncer de mama metastático ou com câncer gástrico avançado devem ser tratados com ZEDORA® até à progressão da doença.
Os pacientes com câncer de mama inicial devem ser tratados com ZEDORA® durante 1 ano ou até à recorrência da doença, o que ocorrer primeiro. Não é recomendada a extensão do tratamento além de 1 ano no câncer da mama em estágios precoces.
Via de administração: Infusão via intravenosa. Não deve ser administrado como injeção intravenosa rápida ou em bolus.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
- O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO? Seu médico saberá quando deverá ser aplicada a próxima dose de ZEDORA®.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.
- QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?
Assim como os medicamentos antitumorais de modo geral, ZEDORA® pode causar reações indesejáveis.
A tabela 1 a seguir resume as reações adversas que foram relatadas em associação com o uso de trastuzumabe (Herceptin®) isolado ou em combinação com quimioterapia em estudos clínicos. Todos os termos incluídos são baseados na maior porcentagem observada nos estudos clínicos.
Tendo em vista que trastuzumabe é comumente utilizado com outros agentes quimioterápicos e radioterapia, geralmente é difícil de confirmar a relação causal dos eventos adversos para um fármaco/radioterapia em particular.
A categoria de frequência correspondente para cada reação adversa ao medicamento é baseada na seguinte convenção: muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100 a < 1/10), incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muito rara (< 1/10.000), não conhecida (não pode ser estimada com base nos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade.
Tabela 1: Resumo das reações adversas ao medicamento que ocorreram em pacientes tratados com trastuzumabe (Herceptin®) em estudos clínicos
| Classe do sistema | Reação adversa* | Frequência | |||
| orgânico | |||||
| Nasofaringite | Muito comum | ||||
| Infecção | Muito comum | ||||
| Influenza (gripe) | Comum | ||||
| Faringite | Comum | ||||
| Infecções e infestações | Sinusite | Comum | |||
| Rinite | Comum | ||||
| Infecção do trato respiratório superior | Comum | ||||
| Infecção do trato urinário | Comum | ||||
| Sepse neutropênica (infecção associada à diminuição de um dos tipos | Comum | ||||
| de glóbulos brancos) | |||||
| Anemia | Muito comum | ||||
| Trombocitopenia (redução das plaquetas que auxiliam na coagulação | Muito comum | ||||
| do sangue) | |||||
| Distúrbios | dos | sistemas | |||
| Neutropenia febril | Muito comum | ||||
| sanguíneo e linfático | |||||
| Redução da contagem de células brancas sanguíneas / leucopenia | Muito comum | ||||
| Neutropenia (redução de um dos tipos de glóbulos brancos, | Muito comum | ||||
| responsável pela defesa de infecções) | |||||
| Distúrbios | do | sistema | Hipersensibilidade (reações alérgicas) | Comum | |
| imune | Choque anafilático (reações alérgicas graves, com dificuldade | Rara | |||
| respiratória e queda brusca da pressão arterial) | |||||
| Distúrbios metabólicos e | Redução de peso | Muito comum | |||
| Aumento de peso | Muito comum | ||||
| nutricionais | |||||
| Redução do apetite | Muito comum | ||||
| Insônia | Muito comum | ||||
| Distúrbios psiquiátricos | Depressão | Comum | |||
| Ansiedade | Comum | ||||
| Tontura | Muito comum | ||||
| Cefaleia | Muito comum | ||||
| Parestesia (sensibilidade alterada de uma região do corpo, geralmente | Muito comum | ||||
| Distúrbios | do | sistema | com formigamento ou dormência) | ||
| nervoso | Hipoestesia (perda ou diminuição de sensibilidade em determinada | Muito comum | |||
| região do corpo) | |||||
| Disgeusia (alteração do paladar) | Muito comum | ||||
| Hipertonia (aumento da rigidez muscular) | Comum | ||||
| Neuropatia periférica (distúrbio neurológico periférico) | Comum | ||||
| Sonolência | Comum | ||||
| Distúrbios oculares | Lacrimejamento (aumento) | Muito comum | |||
| Conjuntivite | Muito comum | ||||
| 4 | |||||
| Distúrbios do ouvido e do | Surdez | Incomum | |
| labirinto | |||
| Distúrbios cardíacos | Diminuição da fração de ejeção (quantidade de sangue que o coração | Muito comum | |
| consegue enviar para a circulação) | |||
| +Insuficiência cardíaca (congestiva) (incapacidade do coração | Comum | ||
| bombear a quantidade correta de sangue para o corpo, podendo gerar | |||
| acúmulo de líquido no pulmão, abdômen e nos membros) | |||
| Cardiomiopatia (distúrbio do músculo cardíaco) | Comum | ||
| +1Taquiarritmia supraventricular (distúrbio do ritmo cardíaco que | Comum | ||
| ocasiona no aumento dos batimentos cardíacos) | |||
| 1Palpitação | Comum | ||
| Efusão pericárdica (acúmulo anormal de fluidos entre as membranas | Incomum | ||
| que envolvem o coração, conhecidas como “pericárdio”) | |||
| Linfedema (inchaço provocado pelo acúmulo de um líquido | Muito comum | ||
| denominado linfa) | |||
| Distúrbios vasculares | Fogachos | Muito comum | |
| +1 Hipotensão | Comum | ||
| Hipertensão | Comum | ||
| Vasodilatação | Comum | ||
| + Dispinéia | Muito comum | ||
| Epistaxe (sangramento nasal) | Muito comum | ||
| Dor orofaríngea (dor na garganta) | Muito comum | ||
| Tosse | Muito comum | ||
| Distúrbiosrespiratórios, | Rinorreia (coriza) | Muito comum | |
| Asma | Comum | ||
| torácicos e do mediastino | |||
| Distúrbio pulmonar | Comum | ||
| +Efusão pleural (acúmulo excessivo de fluido entre as membranas que | Comum | ||
| envolvem o pulmão) | |||
| Pneumonia | Comum | ||
| Pneumonite (inflamação pulmonar) | Incomum | ||
| Chiado | Incomum | ||
| Diarreia | Muito comum | ||
| Vômito | Muito comum | ||
| Náusea | Muito comum | ||
| Distúrbios gastrintestinais | Dor abdominal | Muito comum | |
| Dispepsia | Muito comum | ||
| Constipação | Muito comum | ||
| Estomatite (inflamação da cavidade bucal) | Muito comum | ||
| Distúrbios hepatobiliares | Dano hepatocelular (células do fígado) | Comum | |
| Icterícia (aumento de bilirrubinas que provocam coloração amarelada | Rara | ||
| em pele e mucosas) | |||
| Eritema (coloração avermelhada da pele) | Muito comum | ||
| Rash (erupção cutânea) | Muito comum | ||
| Alopecia (redução parcial ou total de pelos ou cabelos em uma | Muito comum | ||
| determinada área de pele) | |||
| Síndrome da eritrodisestesia palmoplantar | Muito comum | ||
| Distúrbios de pele e tecido | Distúrbio ungueal | Muito comum | |
| Acne | Comum | ||
| subcutâneo | |||
| Dermatite | Comum | ||
| Pele seca | Comum | ||
| Hiperidrose | Comum | ||
| Rash maculopapular (erupção cutânea em grande parte do corpo) | Comum | ||
| Prurido | Comum | ||
| Onicoclasia (descolamento das unhas) | Comum | ||
| Urticária | Incomum | ||
| Artralgia | Muito comum | ||
| Mialgia | Muito comum | ||
| Distúrbios | Artrite (inflamação nas articulações) | Comum | |
| Dor nas costas | Comum | ||
| musculoesqueléticos e do | |||
| Dor óssea | Comum | ||
| 5 |
| tecido conjuntivo | Espasmos musculares | Comum | ||
| Dor no pescoço | Comum | |||
| Dor nas extremidades | Comum | |||
| Astenia (desânimo) | Muito comum | |||
| Distúrbios | gerais | e | Dor torácica | Muito comum |
| condições no | local | de | Calafrios | Muito comum |
| administração | Fadiga | Muito comum | ||
| Mal-estar semelhante à gripe | Muito comum | |||
| Reação relacionada à infusão | Muito comum | |||
| Dor | Muito comum | |||
| Pirexia | Muito comum | |||
| Inchaço de mãos e pés | Muito comum | |||
| Inflamação da mucosa | Muito comum | |||
| Edema | Comum | |||
| Indisposição | Comum | |||
| Danos, intoxicação e | Toxicidade nas unhas | Muito comum | ||
| complicações de | ||||
| procedimentos | ||||
- As reações adversas ao medicamento são identificadas como eventos que ocorreram com, pelo menos, 2% de diferença, quando comparado ao braço controle em, pelo menos, um dos maiores estudos clínicos randomizados. As reações adversas ao medicamento foram adicionadas à categoria apropriada da classe do sistema orgânico e apresentadas em uma única tabela de acordo com a maior incidência observada em qualquer um dos maiores estudos clínicos.
+ Denota as reações adversas que foram relatadas em associação com resultado fatal.
1 Denota as reações adversas que são relatadas amplamente em associação com reações relacionadas com a infusão. Porcentagens específicas para esses eventos não estão disponíveis.
A segurança e a toxicidade de ZEDORA® foram avaliadas em 3 estudos durante o desenvolvimento da medicação cujo comparador foi o Herceptin®. Na tabela 2 estão relacionados os eventos adversos encontrados no maior estudo (MYL-Her-3001).
Tabela 2: Reações adversas ao medicamento ZEDORA® (trastuzumabe)
| Classe do sistema | Reação adversa | Frequência* | |
| orgânico | |||
| Infecções e infestações | Infecção do trato urinário | Comum | |
| Infecção do trato respiratório superior | Comum | ||
| Neutropenia (redução de um dos tipos de glóbulos brancos, responsáveis | Muito comum | ||
| pela defesa contra infecções por bactérias) | |||
| Distúrbios dos sistemas | Leucopenia (diminuição dos glóbulos brancos, células responsáveis pela | Muito comum | |
| defesa contra infecções) | |||
| sanguíneo e linfático | |||
| Anemia | Muito comum | ||
| Neutropenia febril (redução de um dos tipos de glóbulos brancos, | Muito comum | ||
| responsáveis pela defesa contra infecções por bactérias, associada a febre) | |||
| Distúrbios metabólicos | Redução do apetite | Comum | |
| e nutricionais | Hiperglicemia (aumento da glicose, que é um tipo de açúcar, no sangue) | Comum | |
| Distúrbios do sistema | Neuropatia sensorial periférica (lesão de nervos periféricos) | Muito comum | |
| Neuropatia periférica (lesão de nervos periféricos) | Muito comum | ||
| nervoso | |||
| Dor de cabeça | Comum | ||
| Diminuição da fração de ejeção (quantidade de sangue que o coração | Comum | ||
| Distúrbios cardíacos | consegue enviar para a circulação) | ||
| Insuficiência cardíaca (insuficiência do coração com acúmulo de líquido) | Incomum | ||
| Tosse | Comum | ||
| Falta de ar | Comum | ||
| Distúrbios | Pneumonia | Comum | |
| respiratórios, torácicos | Derrame pleural (acúmulo de líquido entre as duas camadas da pleura, | Incomum | |
| e do mediastino | popularmente chamado de “água no pulmão”) | ||
| Pneumonite (inflamação pulmonar) | Incomum | ||
| Insuficiência respiratória | Incomum | ||
| Diarreia | Muito comum | ||
| Distúrbios | Náusea | Muito comum | |
| gastrintestinais | Vômito | Muito comum | |
| Gastroenterite | Comum |
| Redução parcial ou total de pelos ou cabelos em uma determinada área da | Muito comum | ||
| Distúrbios de pele e | pele | ||
| tecido subcutâneo | Erupção cutânea (reação na pele) | Comum | |
| Alteração das unhas | Comum | ||
| Dor nas articulações | Muito comum | ||
| Fraqueza | Muito comum | ||
| Distúrbios | Inchaço de mãos e pés | Muito comum | |
| musculoesqueléticos e | Cansaço | Muito comum | |
| do tecido conjuntivo | Febre | Comum | |
| Dor muscular | Comum | ||
| Dor óssea | Comum | ||
| Reação relacionada à infusão | Comum | ||
| Calafrios | Comum | ||
| Reação anafilática (reação alérgica grave) | Comum | ||
| Distúrbios | Alteração de transaminases (exame que avalia o funcionamento do fígado) | Comum | |
| hepatobiliares | Falência hepática (falta de funcionamento do fígado) | Incomum | |
| Distúrbios renais e | Lesão renal | Incomum | |
| urinários | |||
*As frequências dos eventos adversos foram similares entre os dois braços de tratamento (ZEDORA® versus Herceptin®) Fonte: MYL-1401O (a proposed biosimilar to trastuzumab). Summary of Clinical Safety1
Imunogenicidade
No estudo clínico de câncer de mama inicial na neoadjuvância-adjuvância, como mediana de acompanhamento excedendo 70 meses, 10,1% (30/296) dos pacientes do braço tratado com trastuzumabe (Herceptin®) IV desenvolveram anticorpos contra trastuzumabe. Os anticorpos anti-trastuzumabe neutralizantes foram detectados em amostras pós nível basal em 2 de 30 pacientes do braço tratado com trastuzumabe (Herceptin®) IV.
A relevância clínica desses anticorpos é desconhecida. A presença de anticorpos anti-trastuzumabe não teve impacto na farmacocinética, eficácia [determinada pela resposta patológica completa (RpC) e sobrevida livre de doença (SLD)] e segurança (determinada pela ocorrência de reações relacionadas à infusão, RRAs) de trastuzumabe (Herceptin®) IV.
Os níveis de anticorpo anti- trastuzumabe foram avaliados no estudo do ZEDORA®. A taxa global desses anticorpos foi 2,4% (6/247) no braço ZEDORA® e 2,8% (7/246) no braço Herceptin®. O número de doentes com a presença desses anticorpos diminuiu ao longo do tempo. O potencial imunogênico das duas medicações foi similar e baixo.1
Informações adicionais sobre reações adversas selecionadas Reações relacionadas à infusão e hipersensibilidade
As reações relacionadas à infusão, tais como calafrios e/ou febre, dispneia, hipotensão, sibilância, broncoespasmo, taquicardia, redução na saturação de oxigênio e insuficiência respiratória foram observadas em todos os estudos clínicos com trastuzumabe (vide item “Advertências e Precauções”).
Pode ser difícil diferenciar, clinicamente, as reações relacionadas à infusão de reações de hipersensibilidade.
O índice de todas as reações relacionadas à infusão de todos os graus variou entre os estudos dependendo da indicação, se trastuzumabe foi administrado em combinação com quimioterapia ou como monoterapia e a metodologia de coleta de dados.
No câncer de mama metastático, o índice das reações relacionadas à infusão variou de 49% a 54% no braço com trastuzumabe, em comparação com 36% a 58% no braço comparador (o qual deve incluir outra quimioterapia). Reações graves (grau 3 ou maior) variaram de 5% a 7% no braço com trastuzumabe, em comparação com 5% a 6% no braço comparador.
No câncer de mama inicial, o índice das reações relacionadas à infusão variou de 18% a 54% no braço com trastuzumabe, em comparação com 6% a 50% no braço comparador (o qual deve incluir outra quimioterapia). Reações graves (grau 3 ou maior) variaram de 0,5% a 6% no braço com trastuzumabe, em comparação com 0,3% a 5% no braço comparador.
No tratamento do câncer de mama inicial na neoadjuvância-adjuvância (BO22227), os índices de reações relacionadas à infusão estiveram de acordo com o descrito acima e foi de 37,2% no braço tratado com Herceptin® IV. Reações graves de grau 3 relacionadas à infusão foram de 2,0% no mesmo braço durante o período de tratamento. Não houve reações relacionadas à infusão de graus 4 ou 5.
Reações anafilactoides foram observadas em casos isolados.
Disfunção cardíaca
Insuficiência cardíaca congestiva (NYHA Classe II-IV) é uma reação adversa comum a trastuzumabe e associada com resultados fatais. Sinais e sintomas de disfunção cardíaca, tais como falta de ar, exacerbação da tosse, edema pulmonar, galope S3 (quando o médico na ausculta percebe três batimentos cardíacos em vez de dois, como seria o normal) ou redução na fração de ejeção ventricular foram observados em pacientes tratados com trastuzumabe (vide item “Advertências e Precauções”).
Câncer de mama metastático
Dependendo dos critérios utilizados para definir a insuficiência cardíaca, a incidência de sintomas nos estudos clínicos principais, realizados em pacientes com doença metastática, variou entre 9% e 12% no grupo de pacientes tratados com Herceptin® + paclitaxel, comparado com 1% – 4% no grupo de pacientes tratados com paclitaxel isolado. Para a monoterapia com Herceptin®, o índice foi de 6% – 9%. O índice mais elevado de disfunção cardíaca foi observado em pacientes tratados concomitantemente com Herceptin® + antraciclina/ciclofosfamida (27%) e foi significativamente mais elevado que o do grupo tratado somente com antraciclina/ciclofosfamida (7% – 10%). Em outro estudo com monitoramento prospectivo da função cardíaca, a incidência de insuficiência cardíaca sintomática foi de 2,2% em pacientes recebendo
Herceptin® e docetaxel, comparado com 0% nos pacientes recebendo docetaxel isoladamente. A maioria dos pacientes (79%) que desenvolveu disfunção cardíaca nesses estudos apresentou melhora após receber o tratamento padrão para insuficiência cardíaca.
Câncer de mama inicial (adjuvância)
Nos três estudos clínicos principais na adjuvância com a administração de trastuzumabe em combinação com quimioterapia, a incidência de disfunção cardíaca de grau 3/4 (insuficiência cardíaca congestiva sintomática) foi similar em pacientes que estavam recebendo somente quimioterapia e em pacientes que estavam recebendo Herceptin® sequencialmente após um taxano (0,3 a 0,4%). O índice foi maior em pacientes que estavam recebendo Herceptin® concomitantemente a um taxano (2,0%). Em 3 anos, o índice de eventos cardíacos em pacientes recebendo AC →P (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos por paclitaxel) + H (trastuzumabe) foi estimado em 3,2%, comparado com 0,8% em pacientes tratados com AC → P. Nenhum aumento na incidência cumulativa de eventos cardíacos foi observado em 5 anos de acompanhamento adicionais.
Em 5,5 anos, os índices de eventos cardíacos sintomáticos ou FEVE foram 1,0%, 2,3% 1,1%, respectivamente, nos braços de tratamento com AC → D (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos por docetaxel), AC → DH (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos por docetaxel mais trastuzumabe), e DCarbH (docetaxel, carboplatina e trastuzumabe). Para insuficiência cardíaca congestiva sintomática (NCI-CTC Grau 3-4), os índices de 5 anos foram 0,6%, 1,9% e 0,4%, respectivamente, nos braços de tratamento AC → D, AC → DH e DCarbH. O risco global de desenvolvimento de eventos cardíaco sintomáticos foi baixo e similar para pacientes nos braços de tratamento com AC → D e DCarbH. Com relação aos braços de tratamento AC → D e DCarbH, houve aumento do risco de desenvolvimento de eventos cardíacos sintomáticos para pacientes do braço de tratamento AC → DH, sendo discernível por aumento contínuo no índice cumulativo de eventos cardíacos sintomáticos ou FEVE de até 2,3% em comparação com aproximadamente 1% nos dois braços comparadores (AC
- D e DCarbH).
Quando Herceptin® foi administrado após a conclusão da quimioterapia adjuvante, insuficiência cardíaca NYHA Classe III-IV foi observada em 0,6% dos pacientes no braço que receberam Herceptin® por um ano após mediana de acompanhamento de 12 meses. Após a mediana de 3,6 anos de acompanhamento, a incidência de insuficiência cardíaca congestiva grave e disfunção ventricular esquerda após a terapia com trastuzumabe permaneceu abaixo de 0,8% e 9,8%, respectivamente.
No estudo BO16348, após uma mediana de acompanhamento de 8 anos, a incidência de insuficiência cardíaca congestiva grave (NYHA Classe III-IV) no braço tratado com Herceptin® por um ano, foi de 0,8%, e o índice de disfunção ventricular esquerda assintomática e sintomática leve foi de 4,6%.
A reversibilidade da insuficiência cardíaca congestiva grave (definida como uma sequência de pelo menos dois valores consecutivos de FEVE ≥ 50% após o evento) foi evidente em 71,4% dos pacientes tratados com Herceptin®. A reversibilidade da disfunção ventricular esquerda assintomática e sintomática leve foi demonstrada em 79,5% dos pacientes. Aproximadamente 17% dos eventos relacionados à disfunção cardíaca ocorreram após a conclusão do tratamento com Herceptin®.
Na análise conjunta dos estudos NSABP-B31 e NCCTG N9831, com uma mediana de acompanhamento de 8,1 anos para o grupo AC→PH (doxorrubicina mais ciclofosfamida, seguido de paclitaxel mais trastuzumabe), a incidência por paciente de um novo início de disfunção cardíaca, determinada pela FEVE, permaneceu inalterada em comparação com a análise feita no grupo AC→PH sob mediana de acompanhamento de 2,0 anos: 18,5% dos pacientes no grupo AC→PH com uma redução de FEVE de ≥ 10% a até menos que 50%. A reversibilidade da disfunção ventricular esquerda foi reportada em 64,5% dos pacientes que apresentaram ICC sintomática no grupo AC→PH, sendo assintomática no último acompanhamento, e 90,3% tendo uma recuperação completa ou parcial da FEVE.
Câncer de mama inicial (neoadjuvância-adjuvância)
No estudo clínico pivotal MO16432, Herceptin® foi administrado concomitantemente com quimioterapia neoadjuvante incluindo três ciclos de doxorrubicina (dose cumulativa de 180 mg/m2). A incidência de disfunção cardíaca sintomática foi de até 1,7% no braço com Herceptin®.
No estudo clínico pivotal BO22227, Herceptin® foi administrado concomitantemente com quimioterapia neoadjuvante incluindo quatro ciclos de epirrubicina (dose cumulativa de 300 mg/m2); na mediana de acompanhamento excedendo 70 meses, a incidência de insuficiência cardíaca / insuficiência cardíaca congestiva foi de 0,3% no braço tratado com Herceptin® IV.
Câncer gástrico avançado
A maioria das reduções na fração de ejeção do ventrículo esquerdo – quantidade de sangue que sai do ventrículo esquerdo (FEVE) observadas no estudo BO18255 foi assintomática, com exceção de um paciente no braço contendo Herceptin®, cuja queda da FEVE coincidiu com insuficiência cardíaca.
Toxicidade hematológica (relacionada ao sangue)
Câncer de mama
A toxicidade hematológica é infrequente após a administração de Herceptin® IV como monoterapia nos pacientes em tratamento da doença metastática. Houve aumento na toxicidade hematológica em pacientes tratados com a combinação de trastuzumabe com paclitaxel, comparados com pacientes que receberam paclitaxel isoladamente.
A toxicidade hematológica foi também aumentada em pacientes que receberam Herceptin® e docetaxel, em comparação com docetaxel isolado. A incidência de neutropenia febril/septicemia neutropênica (diminuição de glóbulos brancos com febre/infecção generalizada com diminuição de glóbulos brancos) também foi aumentada em pacientes tratados com Herceptin® mais docetaxel.
Câncer gástrico avançado
Os eventos adversos de grau ≥ 3 mais frequentemente relatados que ocorreram com taxa de incidência de, pelo menos, 1% por tratamento clínico, os quais foram classificados sob a classe do sistema orgânico relacionada aos distúrbios do sistema linfático e sangue, são mostrados na tabela 3.
Tabela 3: Eventos adversos de grau ≥ 3 frequentemente reportados nos distúrbios do sangue e do sistema linfático
| fluoropirimidina / cisplatina | trastuzumabe / fluoropirimidina / | ||
| (N = 290) | cisplatina (N = 294) | ||
| (% de pacientes em cada braço | (% de pacientes em cada braço de | ||
| de tratamento) | tratamento) | ||
| Neutropenia (redução de um tipo de | 30% | 27% | |
| glóbulo branco do sangue) | |||
| Anemia | 10% | 12% | |
| Neutropenia febril (febre na vigência de | 3% | 5% | |
| redução de um tipo de glóbulo branco) | |||
| Trombocitopenia | 3% | 5% |
A porcentagem total de pacientes que tiveram uma reação adversa (de grau ≥ 3 NCI-CTCAE versão 3.0) que tenha sido classificada sob essa classe do sistema orgânico foi de 38% no braço FP e 40% no braço FP+H. Em geral, não houve diferenças significativas na hematotoxicidade entre o braço de tratamento com trastuzumabe e o braço comparador.
Toxicidade hepática (relacionado ao fígado) e renal
Câncer de mama
Toxicidade hepática grau 3 ou 4, segundo os critérios da OMS, foi observada em 12% dos pacientes após a administração de Herceptin® IV como agente único, em pacientes que receberam tratamento para a doença metastática. Essa toxicidade foi associada com a progressão da doença no fígado em 60% dos pacientes.
Toxicidade hepática grau 3 ou 4, segundo os critérios da OMS, foi menos frequentemente observada entre pacientes que receberam Herceptin® IV e paclitaxel que entre os pacientes que receberam paclitaxel isoladamente (7% comparado com 15%).
Nenhuma toxicidade renal grau 3 ou 4, segundo os critérios da OMS, foi observada.
Câncer gástrico avançado
No estudo BO18255, não houve diferenças significativas na toxicidade hepática e renal observados entre dois braços de tratamento.
Diarreia
Câncer de mama
Dos pacientes tratados com Herceptin® como monoterapia para tratamento da doença metastática 27% apresentaram diarreia. Aumento na incidência de diarreia, principalmente de gravidade leve a moderada, tem sido também observado nos pacientes que receberam Herceptin® em combinação com paclitaxel, em comparação com pacientes que receberam paclitaxel isoladamente.
No estudo BO16348, 8% dos pacientes tratados com Herceptin® apresentaram diarreia durante o primeiro ano de tratamento.
Câncer gástrico avançado
No estudo BO18255, 109 pacientes (37%) que participam do braço de tratamento contendo Herceptin® versus 80 pacientes (28%) no braço comparador tiveram algum grau de diarreia. O critério de gravidade usando NCI-CTCAE v3.0, a porcentagem de pacientes que tiveram diarreia grau ≥ 3 foi de 4% no braço FP versus 9% no braço FP+H.
Infecção
Aumento na incidência de infecções, principalmente infecções leves do trato respiratório superior de pouca importância clínica, ou infecção de cateter, foi observado em pacientes tratados com trastuzumabe.
No estudo de ZEDORA® infecção foi o evento adverso mais comum. Outras infecções listadas foram infecção do trato respiratório superior, nasofaringite e infecção do trato urinário.1
Experiência pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram identificadas na experiência pós-comercialização com Herceptin .
Tabela 4: Reações adversas relatadas durante a pós-comercialização do Herceptin®
| Classe do sistema | Reação adversa | |
| orgânico | ||
| Distúrbios dos sistemas | Redução da protrombina (substância que auxilia a coagulação sanguínea) | |
| sanguíneo e linfático | Trombocitopenia imune | |
| Distúrbios do sistema | Reações anafilactoides (reações que lembram anafilaxia, porém com mecanismo | |
| diferente, que podem cursar com inchaços, reações cutâneas, coceira, dificuldade para | ||
| imune | ||
| respirar, dores abdominais e choque) | ||
| Reação anafilática (reação alérgica repentina, que pode cursar com rash | ||
| Cutâneo, sensações de formigamento, coceira, inchaço, sibilos e dificuldade | ||
| respiratória) | ||
| Distúrbios metabólicos e | Síndrome de lise tumoral (destruição de células do tumor e sua liberação no organismo | |
| que pode causar aumento de ácido úrico, cálcio, fosfato e diminuição de cálcio no | ||
| nutricionais | ||
| sangue). | ||
| Distúrbios oculares | Madarose (perda ou queda dos cílios) | |
| Choque cardiogênico (pressão muito baixa, porque o coração não consegue manter a | ||
| Distúrbios cardíacos | circulação) | |
| Taquicardia (aumento da frequência cardíaca) | ||
| Broncoespasmo (diminuição do calibre dos brônquios) | ||
| Redução na saturação de oxigênio | ||
| Insuficiência respiratória | ||
| Doença pulmonar intersticial | ||
| Distúrbios respiratórios, | Infiltração pulmonar | |
| torácicos e do mediastino | Síndrome do desconforto respiratório agudo | |
| Desconforto respiratório | ||
| Fibrose pulmonar (substituição do tecido pulmonar normal por tecido cicatricial | ||
| Hipóxia (concentração reduzida de oxigênio nos tecidos) | ||
| Edema de laringe (Inchaço na garganta) | ||
| Distúrbios renais e | Glomerulonefropatia (doença dos glomérulos, unidade funcional dos rins) | |
| urinários | Insuficiência renal (problema nos rins) | |
| Distúrbios de gravidez, | Hipoplasia pulmonar (pulmão pouco desenvolvido) | |
| Hipoplasia renal (rim pouco desenvolvido) | ||
| puerpério e perinatal | ||
| Oligoâmnio (Líquido amniótico em quantidade diminuída) | ||
Eventos adversos
A Tabela 5 indica os eventos adversos que historicamente foram relatados em pacientes que receberam Herceptin®. Tendo em vista que não há evidência de relação causal entre Herceptin® e esses eventos, eles são considerados como não esperados para o propósito de relatórios de segurança de Farmacovigilância.
Tabela 5: Eventos adversos
| Classe do sistema orgânico | Evento adverso | |
| Infecções e infestações | Meningite | |
| Bronquite | ||
| Distúrbios dos sistemas sanguíneo | Leucemia (câncer no sangue) | |
| e linfático | ||
| Distúrbio cerebrovascular (alteração do cérebro por distúrbios vasculares) | ||
| Distúrbios do sistema nervoso | Letargia | |
| Coma | ||
| Distúrbios da orelha e labirinto | Vertigem | |
| 10 |
| Distúrbios respiratórios, torácicos | Soluço | |
| e do mediastino | Falta de ar ao realizar esforços | |
| Distúrbios gastrintestinais | Gastrite | |
| Pancreatite (inflamação do pâncreas) | ||
| Distúrbios musculoesqueléticos e | Dor muscular e nos ossos | |
| do tecido conjuntivo | ||
| Distúrbios renais e urinários | Disúria (dor ao urinar) | |
| Distúrbios do sistema reprodutivo | Dor nas mamas | |
| e da mama | ||
| Distúrbios gerais e condições no | Desconforto torácico | |
| local de administração | ||
Considerando os dados de segurança disponíveis do produto de referência Herceptin®, não há diferença significativa nos eventos adversos de ZEDORA® e Herceptin® esperados para cada condição de utilização e população de pacientes.1-5 Caso tenha algum evento adverso pelo uso de ZEDORA®, informe seu médico.
Atenção: Este produto é um medicamento que possui uma nova indicação terapêutica no país e ampliação de uso, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.
Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.
- O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO?
É muito pouco provável que você receba dose excessiva de ZEDORA®. Se isso acontecer, os principais sintomas correspondem às reações indesejáveis descritas para o medicamento, que serão reconhecidos por seu médico, que saberá como tratá-los.
Referências bibliográficas
- MYL-1401O (a proposed biosimilar to trastuzumab). Summary of Clinical Safety
- MYL-1401O (a proposed biosimilar to trastuzumab). Summary of Biopharmaceutic Studies and Associated Analytical Methods
- MYL-1401O (a proposed biosimilar to trastuzumab). Clinical Overview
- MYL-1401O (a proposed biosimilar to trastuzumab). Summary of Clinical Efficacy
- MYL-1401O (a proposed biosimilar to trastuzumab). Summary of Clinical Pharmacology
- Bula Herceptin aprovada no FDA. SUPPL-5330 – 17/03/2016
- Bula do profissional da saúde de Herceptin® aprovada pela ANVISA em 07/06/2017
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
DIZERES LEGAIS
MS nº: 1.0033.0199
Farm. Resp.: Cintia Delphino de Andrade – CRF-SP nº 25.125
Fabricado por:
Biocon Biologics Limited
Block No. B1, B2, B3, Q13 of Q1 and W20 and Unit S18, 1st Floor, Block B4, Special Economic Zone, Plot No. 2, 3, 4, &
5, Phase IV, Bommasandra-Jigani Link Road,
Bommasandra Post,
Bengaluru – 560 099, Índia.
Importado por: Libbs Farmacêutica Ltda.
Avenida Marquês de São Vicente, 2219 – 2° andar – São Paulo – SP
CNPJ 61.230.314/0001-75
www.libbs.com.br
Embalado por:
Libbs Farmacêutica Ltda.
Rua Alberto Correa Francfort, 88 – Embu das Artes – SP
Uso restrito a hospitais.
Venda sob prescrição médica
Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 26/07/2023.